Axapusco viene del náhuatl Axopochco, de atl, "agua" y xapochtli, "agujero cavado exprofeso para almacenar algo"; esto es como jagüey, represa o aljibe, por lo que la definición oficial es: "en el aljibe de agua".  

Fue habitado en un principio por la cultura de Teotihuacán, al decaimiento de ésta, tribus otomíes y toltecas ocuparon Axapusco y dieron nombre al vecino municipio de Otumba, al que durante siglos perteneció. Los frailes franciscanos llegaron en 1533 al municipio e iniciaron la construcción de una capilla en el barrio de Tlamapa, para iniciar la evangelización de Axapusco.
Para los siglos XVII y XVIII se dió el florecimiento de las grandes haciendas pulqueras, generando fuertes construcciones semejantes a las establecidas en territorio español, lo que transformó el paisaje, dando a los conquistadores dinero y a los nativos esclavitud.

En 1873, la legislatura local erige como municipio a Axapusco. Durante la dictadura de Porfirio Díaz (1887-1910), las haciendas del municipio presentan una bonanza económica gracias a la explotación del maguey, con el que se elaboraba el pulque. El maíz, frijol, trigo y haba, representaban otros productos que enriquecían a la región, debido a que por los terrenos municipales pasaba la primera línea férrea del país, que unía al puerto de Veracruz con la Ciudad de México.

A partir de los años 50, y con la aparición del complejo industrial de ciudad Sahagún en el estado de Hidalgo, Axapusco tiene avances socioeconómicos significativos.

Fue nombrado Pueblo con Encanto en el año 2013.